Penicilinas®

Origen y química
Las penicilinas constituyen un grupo de sustancias producidas por varias especies de hongos pertenecientes al género PENICILLUM, especialmente el P. Notatum y P. Chrysogenum.  Este último es el más utilizado para la producción en escala comercial de la penicilina por la mayor cantidad de sustancia activa que produce en los medios de cultivo.

Químicamente la estructura molecular de estas sustancias, consta de dos partes (Figura 1).

1.     El ácido 6-amino penicilánico (núcleo 6-APA) que está constituido por la unión de un anillo tiazolidínico con un anillo                b-lactámico a los cuales se añade un grupo amino, 1 carboxilo y 2 metilos.

2.     Una cadena lateral R unida al 6-APA mediante un enlace amídico.

Estructura química y efecto
Existe una íntima relación entre la estructura química de una sustancia y las características farmacológicas y/o los efectos que estas produce en el organismo humano. En el caso de los derivados penicilínicos esta relación es evidente y puede resumirse en los siguientes principios:

Figura 1. Estructura química de las penicilinas. El sitio de acción de las b-lactamasas se denomina anillo betalactámico y el sitio de acción de la amidasa se denomina anillo tiazolidínico.

1. La integridad química del 6-APA, al cual se une la cadena lateral, es condición esencial para que el      compuesto tenga actividad antibiótica.

2. La cadena lateral R, de acuerdo a su estructura, confiere al compuesto propiedades específicas relacionadas con su estabilidad, absorción e inclusive, con el espectro de acción.

3. Si se abre el anilo beta lactámico, como sucede por acción de la penicilinasa b-lactamasa, enzima producida por los microorganismos penicilino-resistentes, el compuesto resultante (ácido penicilinóico) pierde totalmente su actividad antibiótica.

4. Si se separa la cadena lateral R del núcleo 6-APA, como sucede por acción de la penicilinasa amidasa (enzima secretada por los microorganismos resistentes en forma natural a la penicilina), también desaparece la actividad antibiótica del compuesto.

Clasificación

Las penicilinas se clasifican de acuerdo a su origen en naturales y semisintéticas.

Penicilinas naturales

Son aquellas que se obtienen mediante el proceso biológico de fermentación del P. Chrysogenum.  Los medios de cultivo son luego sometidos a procesos químicos de purificación hasta obtener la sustancia antibiótica en forma cristalizada.  Dentro de este grupo están las penicilinas simples y las de depósito. 
Penicilinas simples            Penicilina G o Bencilpenicilinas
Penicilinas de depósito     Penicilina G procaínica
Penicilina G benzatínica
Penicilina G clemizol

Penicilinas semisintéticas

ð    Este grupo de penicilinas fue desarrollado mediante substituciones en la cadena lateral R del núcleo básico, con el propósito de obtener preparados desprovistos de las desventajas que caracterizan a la penicilina G simple (corto espectro, corto tiempo de acción, etc.).

Caracteristicas generales de las penicilinas

La penicilina G o bencilpenicilina.
Se presenta como una sal sódica; es muy estable en forma de polvo, pero se inactiva en 48-72 horas en solución acuosa. Se administra parenteralmente por vía IM o IV. Por vía IM tanto su absorción como su excreción son rápidas, por lo que su tiempo de acción es corto (3 h. aproximadamente). Este tipo de penicilina es sensible a la acción de la penicilinasa y no es estable en medio ácido, por lo que no es aconsejable su administración por vía oral.

Penicilinas de depósito.
Con el fin de prolongar el tiempo de acción de la penicilina G, se han preparado sales insolubles que suspendidas en vehículos apropiados e inyectados por vía I.M., se absorben en forma lenta y, por lo tanto, tienen un tiempo de acción prolongado.

De ahí su nombre de penicilinas de depósito. Las más importantes son:

La penicilina G procaína:  que puede ser disuelta en agua o en aceite al cual se añade monoestearato de aluminio, que   retarda más aún su absorción.  Su tiempo de acción fluctúa entre 24 horas y 3 días.

Penicilina G benzatina:  que se obtiene por adición a los medios de cultivo de dibenciletilendiamina.  Es más insoluble que la anterior, por lo que el efecto de una sola dosis puede prolongarse hasta por 30 días.

Penicilina clemizol:  inicialmente se creyó que asociando a la penicilina G simple un antialérgico, como el clemizol, se podía evitar o al menos, disminuir la intensidad de eventuales reacciones alérgicas.  Este hecho no se confirmó en la práctica pero, en cambio, se observó que la asociación de clemizol a la fórmula retardaba la absorción de la penicilina convirtiéndola en un preparado de depósito, cuyo tiempo de acción oscila entre 12 y 24 h.

Penicilinas semisintéticas.
Este grupo de penicilinas es el que más espectacularmente se ha desarrollado en cuanto al número de compuestos disponibles para uso clínico-terapéutico. En efecto, mediante substituciones a nivel de la cadena lateral, se han obtenido derivados con características especiales referidas a espectro (ampicilinas, carbenicilina) o a características farmacoquinéticas especiales (resistentes a la penicilinasa como las penicilinas isoxazólicas y la meticilina).  La mayor parte de estos preparados tienen además la propiedad de ser ácido-resistentes, por lo que pueden administrarse sin problemas por vía oral.

Acción Antibacteriana
La penicilina es un antibiótico de corto espectro de acción;  activa para todos los gram positivos: B. anthrasis, Clostridium perfringes, histoliticum y tetani; C. diphteriae; M. pyogenes  (estafilococos) y Streptococcus pyogenes (estreptococos). Gram negativos:  N. gonorhoeae y meningitidis. Son sensibles además algunas especies de actinomyces, así como las espiroquetas (treponema pallidum, Vincenti y Recurrentis).

Mecanismo de Acción
Las penicilinas tiene propiedades bactericidas frente a los microorganismos sensibles; este efecto se manifiesta a través de la interferencia en la síntesis de la pared celular, bloqueando la formación de un polímero mucopeptídico, que constituye el único soporte rígido que permite mantener la elevada presión osmótica intracelular, dada por la presencia normal de solutos, aminoácidos y más elementos constitutivos del protoplasma bacteriano.  La presión osmótica en el interior de un coco gram positivo es equivalente a 20-30 atmósferas, presión elevada si se considera que la presión osmótica de la sangre es de 8 atmósferas.

Este complejo mecanismo puede resumirse en los siguientes términos:

1.     Químicamente el soporte rígido de la pared bacteriana, está constituido por un polímero mucopéptido (peptidoglucano), estructurado por bloques unitarios que contienen polisacáridos y un polipéptido los cuales se encuentran entrelazados mediante cadenas peptídicas cortas.

2.     El ensamblaje de estos diversos elementos se hace por intervención de enzimas bacterianas que se encuentran por fuera de la membrana citoplasmática. Una de estas reacciones enzimáticas se denomina "transpeptidación" y se realiza con intervención de 2 enzimas: endopeptidasa y glucosidasa.

3.     Estas enzimas son estructuras proteicas en cuya superficie se encuentran "receptores especializados", a los cuales se liga la molécula de penicilina (PBP:  penicillin-binding protein). Esta interacción droga-receptor inactiva las transpeptidasas; consecuentemente el peptidoglucano no puede estructurarse y la célula sin su soporte rígido queda expuesta al estallido osmótico, conforme se explicó anteriormente.

4.     La diferente susceptibilidad de las bacterias grampositivas y negativas a los diversos preparados de penicilinas y cefalosporinas se explica, entre otros factores, por la mayor o menor cantidad de péptidoglucano que está presente en la pared de tales microorganismos; dado que esta estructura es más gruesa en los grampositivos.

5.     El mecanismo por el que se instituye la resistencia bacteriana se debe fundamentalmente a la aparición de mutantes que tienen como base una alteración genética que condiciona una capacidad aumentada para la secreción de beta-lactamasa por los microorganismos; esta enzima rompe el anillo b lactámico, transformando el núcleo 6-APA en ácido peniciloico que es inactivo desde el punto de vista antibiótico. En condiciones normales estos microorganismos producen pequeñas cantidades de penicilinasa, pero cuando se transforman en resistentes se produce una inducción enzimática, es decir aumento de la capacidad de secretar una mayor cantidad de dicha enzima que inactiva al antibiótico.

Farmacoquinesis

Absorción
El grado de absorción varía según el preparado, vía de administración y dosis administrada (Fig. 2).
La concentración óptima terapéutica de penicilina oscila entre 1 y 6 mg por 100 ml de plasma.  Estos niveles son suficientes para la totalidad de microorganismos sensibles a este antibiótico; desde el estreptococo hemolítico que es el más susceptible hasta el estafilococo dorado que es el más resistente.  Aunque la penicilina G se dosifica en U.I., sin embargo la concentración peude también expresarse en unidades del S.M.D. considerando que un miligramo de penicilina G equivale a 1.666 unidades internacionales (UI).

 
Figura 2. Concentraciones plasmáticas, expresadas en mg/ml, alcanzadas con diferentes dosis, vías de administración y clases de penicilinas.

Vía Oral: Las penicilinas que tienen como base de su formulación ala bencilpenicilina o penicilina G, no pueden administrarse por vía oral puesto que son ácido-lábiles.  En efecto, en presencia de pH ácido, como el del estómago, se separa la cadena lateral del núcleo 6-APA.  Como se mencionó anteriormente esta estructura está desprovista de acción antibacteriana.

Vía Parenteral:  Se administra por esta vía la penicilina G y las penicilinas de depósito. La penicilina G administrada por vía IM se absorbe rápidamente y los niveles hemáticos máximos (entre 6 y 7 mg/ml.)  se obtiene a los 15-30 minutos, con dosis de 100.000 UI; estas concentraciones permanecen dentro de límites terapeúticos por 3 h.

A fin de mantener concentraciones elevadas y constantes, especialmente en los casos graves, se emplea con gran ventaja la administración intravenosa en infusión continua.  Con una dosis de 3 a 6 g. (5 a 10 millones de U.I.) en las 24 h. se obtienen concentraciones constantes equivalentes a 1 y 6, respectivamente.
La penicilina G procaína, en solución acuosa y en dosis de 300 mil U.I. proporciona concentraciones terapéuticas por 24 horas.  Si el vehículo utilizado es aceite (en este caso puede añadirse también monoestearato de aluminio que retarda más aún la absorción), el tiempo de acción es de 3 días.
La penicilina benzatínica, con una sola inyección I.M. de 2,4 millones de U.I. permite concentraciones elevadas y terapéuticamente útiles hasta por 10 días.  Luego de 4 semanas todavía se encuentran concentraciones adecuadas para la protección contra infecciones producidas por estreptococo b hemolítico.
La penicilina clemizol, en solución acuosa y en la dosis de 1'000.000 U.I. permite obtener concentraciones terapéuticas útiles durante 12 horas. Por tanto este preparado debe administrarse 2 veces al día.

Destino
Una vez absorbida la penicilina se distribuye en todos los tejidos y líquidos deL organismo.  Es activa la difusión de este antibiótico al L.C.R. en condiciones normales; por otro lado, cuando hay una inflamación activa de las meninges como en el caso de infecciones bacterianas (meningococo, neumococo, etc.) aumenta la difusión y se obtiene concentraciones hasta de 0,2 ml. con una dosis parenteral diaria de 12 g. de penicilina (20 millones en infusión continua).
La penicilina se inactiva poco por acción metabólica a nivel de la sangre y los tejidos.  Las transformaciones más importntes que se conocen son las dependientes de la acción enzimática; la penicilinasa amidasa que convierte al compuesto en ácido 6-aminopenicilánico y a la lactamasa que la transforma en ácido peniciloico por ruptura del anillo betalactámico.  Estos 2 compuestos, producto de la degradación enzimática de la penicilina, son inactivos como antibióticos.

Eliminación
La mayor parte de la dosis administrada es excretada por los riñones a través de la orina; el 10% aproximadamente se excreta por filtración glomerular y el 90% por excreción tubular.

Este último mecanismo puede ser bloqueado parcialmente mediante la administración de probenecid (Benemid), por lo que últimamente ha empezado a utilizarse este compuesto con alguna ventaja, para evitar la excreción rápida de la penicilina y de esta manera obtener concentraciones prolongadas de este antibiótico en la sangre.  En nuestro medio, el uso de probenecid asociado a las penicilinas no se encuentra muy generalizado.  El hecho de que la penicilina se excreta fundmentalmente por los túbulos renales, permite su administración sin peligro en casos de insuficiencia renal.

Reacciones adversas
La penicilina constituye uno de los antibióticos y de las drogas en general, menos tóxicas para el organismo humano, tanto que ha sido prácticamente imposible determinar la dosis letal 50 (DL50) en animales de experimentación; pues, más tóxica que la sustancia base es el potasio (cuando se trata de sales potásicas de bencilpenicilina).  En la especie humana se han administrado hasta 100 millones diariamente sin que aprezcan efecto tóxicos. Sin embargo, existen reacciones indeseables algunas de las cuales pueden ser de consecuencias fatales.  Las más importantes y que aparecen con cualquier tipo de penicilina que se utilice, son las siguientes:

·       Reacciones por hipersensibilidad:  son las más comunes y representan aproximadamente el 5% de los casos tratados. Entre estas se citan a los trastornos alérgicos:  urticaria, alza térmica, dermatitis de contacto, enfermedad del suero, cefalea, artralgias, etc., que ceden fácilmente con la supresión del antibiótico.  El asma y el edema de la glotis corresponden también a este tipo de trastornos aunque son poco frecuentes. El edema de la glotis es consecuencia dle uso local de penicilina (caramelos, trociscos, etc.) por lo que esta utilización está contraindicada en forma absoluta.  En este caso el tratamietno de emergencia consiste en efectuar una traqueotomía y hacer nebulizaciones con adrenalina u otros vasoconstrictores.

·       El shock anafiláctico:  constituye probablemente la reacción más grave producida por la penicilina y puede tener consecuencias fatales si no se instituye rápidamente un tratamiento de emergencia.  A los pocos minutos de la administración parenteral de penicilina, el paciente presenta malestar general, cianosis, pérdida de la conciencia y disminución de la presión arterial.  Para contrarrestar este cuadro debe administrarse adenalina por vía IM, IV o intracardíaca y/o corticosteroides. Los antihistamínicos no son útiles en la fase inicial del shock anafiláctico.  Una precaución muy necesaria antes de prescribir estos antibióticos es la de investigar antecedentes de reacciones similares en administraciones anteriores.

·       Superinfección:  es frecuente y se debe generalmente a estafilococos resistentes, pseudomonas, proteus y Cándida albicans que pueden desarrollarse con caracteres de patogenicidad en cualquiera de los aparatos o sistemas de la economía humana:  digestivo, respiratorio, urinario, etc.

·       Trastornos Locales:  la administración parenteral produce intenso dolor cuando se inyecta por vía IM o tromboflebitis después de repetidas inyecciones IV.  La inyección intratecal puede provocar un síndrome de irritación meningea caracterizado por convulsiones y al final, estado de como que puede llevar a la muerte del paciente.

·       Misceláneo:  en los momentos actuales y en virtud de la experiencia hasta hoy acumulada se ha ampliado el campo de reacciones indeseables para los derivados penicilínicos, especialemtne para los derivados semisintéticos. Sin embargo, algunas de ellas aparecen luego del uso de penicilina G en altas dosis o por tiempo prolongado las más importantes son:

•     Elevación transitoria de transaminasas (SGOT-SGPT).

•     Nefritis intersticial (oliguria, proteinuria, hematuria, cilindruria). Son de naturaleza alérgica y se asocian con manifestaciones dérmicas.

•     Discrasias sanguíneas: anemia, trombocitopenia, granulocitopenia, prolongación del tiempo de hemorragaia y del tiempo de protrombina. Son reacciones reversibles y también debidas a hipersensibilidad.

•     Neurotoxicidad: sopor, irritabilidad, ansiedad, convulsiones, cefaleas, fatiga.

•     Trastornos hidroelectrolíticos:  El exceso de K o Na cuando se administran dosis muy altas (hasta 100 millones por día) puede ocasionar serios distrubios.  La hiperpotasemia puede ser fatal en presencia de insuficiencia ha sido descontinuada.  La sal sódica puede agravar la evolución de una insuficiencia cardíaca congestiva que cursa con edema generalizado.

Interacciones
Por ser los antibióticos más utilizados en la prácitica diaria las penicilinas tienen oportunidad de asociarse a diversos tipos de medicamentos como analgésicos, antiinflamatorios, antiparasitarios, vitamínicos, etc. Hasta hoy, no se han definido interacciones con estos fármacos; en cambio, es importante considerar las interacciones con otros antibióticos o antibacterianos. A este respecto los siguientes conceptos son importantes:

·       Penicilinas asociadas a bacteriostáticos (eitromicina, tetraciclinas, cloranfenicol y derivados).  Si se considera que el efecto bactericida de la penicilina es mayor a medida que la fase de reproducción de una población bacteriana es más activa (es en este momento que la síntesis de la pared está incrementada) al asociarla con otro agente bacteriostático el efecto de la penicilina disminuye o se anula.  Cualquier agente bacteriostático, por definición, lo que hace es detener el crecimiento y la actividad biológica de la bacteia (incluyendo la fase de reproducción y la síntesis de la pared); consecuentemente, si no hay la reacción enzimática de transpeptidación, la penicilina no tiene oportunidad de ejercer su mecanismo de acción.

·       Penicilinas asociadas a agentes bactericidas.  Cuando se asocia penicilina con cualquiera de los derivados semisintéticos del mismo grupo solamente se obtiene sinergismo de suma, puesto que todos ellos poseen idéntico mecanismo de acción.  En cambio, la asociación con antibióticos de otras familias, como por ejemplo aminoglucócidos (kanamicina, gentamicina, etc) que tienen un diferente mecanismo de acción, da como resultado un sinergismo de potenciación.  De hecho, la asociación ampicilian-gentamicina es muy utilizada en la práctica diaria para el tratamiento de infecciones graves (septicemias, infecciones post-quirúrgicas, etc.).

Indicaciones
En general, la penicilina está indicada en las infecciones de cualquier localización producidas por gérmenes sensibles al antibiótico, según se indica en el espectro de acción.  Sin embargo, el uso específico de los diversos preparados de penicilina (simple o de depósito) depende de varios factores como gravedad, localización y características de la evolución de la infección.  Los siguientes usos clínicos son los más utilizados en la práctica clínica diaria.

·       Penicilina G acuosa.  En las infecciones por gérmenes muy susceptibles:  estreptococo, neumococo y estafilococo (no lactamasa productor).

-       Uso IM: excepcional.  Administración de la dosis parcial (entre 0.1 y 1 M unidades cada 2-3 horas).

-       Uso IV: en infusión continua. Las dosis habituales fluctúan entre 5 y 10 M de U.I./día. Excepcionalmente, puede administrarse entre 20 y 30 M de U.I. por día como en el caso de meningitis producida por meningococo. 

·       Penicilinas de depósito.  Uso exclusivamente IM.

-       Penicilina clemizol. 500.000-1'000.000 U.I. c/12 h.

-       Infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, piel, TCS, gonorrea, sífilis.

·       Penicilina benzatínica. 600.000-1'200.000-2'400.000 U.I. en dosis únicas o cada 7 - 30 días.

-       Infecciones tracto respiratorio, piel, T.C.S., sífilis. Profilaxis de fiebre reumática, corea y glomérulonefritis: 1,2 millones mensualmente.

Duración del Tratamiento
El tiempo de tratamietno de una infección (excepto el esquema profiláctico que requiere de administraciones mensuales por varios años) se ajusta a una norma que aún sigue vigente. La norma dice: "El tratamiento antibiótico debe continuar hasta después de 48-72 horas de que han desaparecido los signos y síntomas qu caracterizan a la infección o hay evidencia de que se ha logrado la erradicación del agente infeccioso.

Presentación y formulaciones
Penicilina Benzatinica GA: 

·       Frasco ampolla de 1.200.000 UI, con ampolla de disolvente. Caja x 10

·       Frasco ampolla de 2.400.000 UI, con ampolla de disolvente. Caja x 10

Peniclina Clemizol GA: 

·       Frasco ampolla de 1.000.000 UI, con ampolla de disolvente. Caja x 10

·       Frasco ampolla de 4.000.000 UI (ésta contiene: 3.600.000 UI de Penicilina G sódica más 400.000 UI de Penicilina    Clemizol), con ampolla de disolvente.  Caja x 10.

Peniclina G Sódica: 

·       Penicilina Sódica GA. Frasco ampolla de 5.000.000 UI, con ampolla de disolvente. Caja x 10